楊茂君等《細胞研討》發(fā)文說明TRIM家族泛素銜接酶的機制 -編號:P
2015-02-06 10:21 來源:http://m.sustainablelifeonearth.com/ 閱讀: 次清華消息網(wǎng)4月16日電 4月11日,清華大學(xué)生命學(xué)院楊茂君教授研究組在Cell Research(細胞研究)上在線發(fā)表了學(xué)術(shù)論文Structural insight into the TRIM family of ubiquitin E3 ligases(TRIM泛素連接酶家族蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)生物學(xué)研究)。清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院楊茂君教授為本文的通訊作者,生命學(xué)院博士研究生李洋,吳涵和卓微為共同第一作者。
迄今為止在人類基因組中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了近80個TRIM家族蛋白,其中良多被證明具有泛素連接酶活性而介入機體的各種生命運動。TRIM家族蛋白的N端含有相對保守的三個結(jié)構(gòu)域,分辨是鋅指結(jié)構(gòu)域,B-box結(jié)構(gòu)域以及螺旋-螺旋結(jié)構(gòu)域,而它們的C端則不是特殊保守。
說明TRIM家族泛素銜接酶的作用機制
文章報道了TRIM69中螺旋-螺旋結(jié)構(gòu)域的高分辯晶體結(jié)構(gòu),并通過生物化學(xué)、細胞生物學(xué)等手腕體系地闡明了此類蛋白質(zhì)家族在底物辨認及泛素轉(zhuǎn)移等進程的分子機制,為懂得TRIM家族蛋白質(zhì)在自然免疫、腫瘤產(chǎn)生、細胞分化、個體發(fā)育及細胞凋亡等過程中的調(diào)控機制提供了新的視點。
清華性命學(xué)院楊茂君教學(xué)研究組在《細胞研討》上發(fā)表學(xué)術(shù)論文
C.同源二聚體及異源二聚體蛋白體外泛素化成果
楊茂君教授研究組從2008年起,針對蛋白質(zhì)泛素化系統(tǒng)中的癥結(jié)科學(xué)識題在結(jié)構(gòu)和功能方面進行了系統(tǒng)的研究,獲得了部門研究結(jié)果。先后在 Molecular Cell (2010);Protein & Cell(2011);J Biol Chem(2013);Nature(2014)及 Cell Research(2014)等雜志發(fā)表系列論文,為深刻理解蛋白質(zhì)泛素化在調(diào)控疾病發(fā)生及發(fā)展過程中的作用機制提供了重要線索。
D.TRIM家族蛋白N端存在守舊的EE motif
清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院高寧傳授及其博士研究生張一小,陳曄光教授及其博士研究生程敏章也參加了該研究工作。中國醫(yī)學(xué)迷信院基本醫(yī)學(xué)研究所王琳芳院士跟中國科學(xué)院動物研究所的李衛(wèi)研究員為本文獨特通信作者。上海同步輻射光源(SSRF)BL17U1線站為數(shù)據(jù)收集供給了及時有效的支撐。該系列研究取得國度天然科學(xué)基金委重點名目(31030020)的支持。
A.TRIM69螺旋-螺旋結(jié)構(gòu)域的結(jié)構(gòu)
圖示TRIM69螺旋-螺旋結(jié)構(gòu)域的結(jié)構(gòu)及TRIM家族蛋白模型
聯(lián)合以往的研究,作者提出了TRIM家族蛋白形成同源或異源二聚體的模型。并根據(jù)一系列的體內(nèi)和體外體內(nèi)外細胞及生化實驗驗證了TRIM家族蛋白施展泛素連接酶功能的“組合拳”模型,即兩端的RING結(jié)構(gòu)域協(xié)同發(fā)揮作用。此外,以往的研究顯示鋅指結(jié)構(gòu)須要形成二聚體才干發(fā)揮功效,在該研究中發(fā)現(xiàn)只保存一真?zhèn)鋅指結(jié)構(gòu)域的異源二聚體蛋白也具有活性,這對鋅指結(jié)構(gòu)域以及TRIM家族蛋白都是一個主要的新發(fā)現(xiàn)。同時該研究發(fā)現(xiàn)大局部的TRIM家族成員的N端都含有一個保守的重要有兩個谷氨酸組成的酸性區(qū)域,通過谷氨酸漸變蛋白的體內(nèi)體外泛素化實驗,清華師資,證實了這兩個酸性氨基酸對單個RING結(jié)構(gòu)域具備泛素轉(zhuǎn)移酶的活性起到重要作用。這些發(fā)現(xiàn)對于今后研究TRIM家族蛋白的生物學(xué)功能擁有重要的領(lǐng)導(dǎo)意思。
供稿:生命學(xué)院 編纂:襄樺
在以往的研究中,對螺旋-螺旋結(jié)構(gòu)域的研究是絕對較少的,有研究顯示該結(jié)構(gòu)域很有可能是用來介導(dǎo)TRIM家族蛋白造成同源寡聚體或者異源寡聚體。楊茂君教授試驗室通過X-射線晶體衍射的方式解析了TRIM69的螺旋-螺旋結(jié)構(gòu)域的高辨別率晶體結(jié)構(gòu)。解析的螺旋-螺旋結(jié)構(gòu)域構(gòu)成長達168埃的反向平行的二聚體,該結(jié)構(gòu)的解析徹底顛覆了之前所有對于TRIM家族作用機制的論文中的TRIM蛋白形成正向平行的模型。通過生物信息學(xué)對已有的TRIM家族蛋白螺旋-螺旋構(gòu)造域進行氨基酸序列比對,發(fā)明穩(wěn)固二聚體結(jié)構(gòu)的要害氨基酸在所有TRIM家族蛋白中是十分保守的。
B.同源二聚體及異源二聚體蛋白模型
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